Zoolander 2 comienza una década después de la original, con Derek y Hansel literalmente olvidados. Nadie siquiera sabe quiénes son, por lo que tienen que reinventarse. Con respecto a la trama, Ben Stiller, que da vida a Derek, comentó:
«Tiene lugar diez años más tarde y la mayor parte se encuentra en Europa. Se trata básicamente de Derek y Hansel diez años más tarde – a pesar de que la última película terminó con un toque feliz, muchas cosas han sucedido en este tiempo. Sus vidas han cambiado y no siguen siendo realmente relevantes. Es un mundo nuevo para ellos «.
Stiller dirige la secuela y coescribió el guión con Justin Theroux (Tropic Thunder), y en el reparto, además de Stiller, tenemos a Owen Wilson de nuevo como Hansel además de Penélope Cruz, Christine Taylor, Kristen Wiig y Cyrus Arnold, con apariciones especiales de Will Ferell como Jacobim Mugatu, Billy Zane, Fred Armisen, Justin Bieber, Kyle Mooney, Kim Kardashian, Ariana Grande y muchos más.